Исследователи из Онкологического центра Kimmel, Института иммунотерапии рака Блумберга-Киммела и Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса обнаружили «утерянное звено» в процессе, благодаря которому бактерия Bacteroides fragilis (BF) повреждает ткани толстой кишки и способствует развитию рака. Прошло пятнадцать лет с тех пор, как стало известно, что эта бактерия играет важную роль в этом процессе, но механизм ее действия оставался неизвестен. До сегодняшнего дня.
В статье, опубликованной в научном журнале Nature, исследователи объясняют, что токсин связывается с определенным рецептором (клаудин-4) перед тем, как вызвать повреждения. Синтия Сирс, профессор иммунотерапии и участник команды, пояснила: «Мы неоднократно пытались идентифицировать этот рецептор. Это захватывающий момент. Понимание того, как работают токсины, вырабатываемые бактериями, открывает двери для новых подходов к диагностике и лечению связанных заболеваний, включая диарею, колоректальный рак и инфекции кровотока».
Более того, это открытие уже позволило разработать молекулярную «приманку», которая блокирует действие токсинов в моделях на животных, предлагая новую стратегию для предотвращения повреждения тканей толстой кишки бактерией, по крайней мере, в теории.
Бактерия, присутствующая у 20% здорового населения
B. fragilis может быть обнаружена у до 20% здоровых людей и способна вызывать воспаление и образование опухолей в толстой кишке. До проведения текущего исследования команда Сирс показала, что токсин, вырабатываемый этой бактерией, запускает хроническое воспаление в кишечнике, разрушая белок под названием E-кадгерин, который необходим для поддержания защитного барьера толстой кишки. В том исследовании было объяснено, что действие токсина (BFT) способствует образованию опухолей. Однако не было выяснено, атакует ли он белок напрямую, и механизм его действия оставался неясным.
Поиск механизма был связан с использованием генетической техники CRISPR Максвеллом Уайтом, который проходил докторантуру в лаборатории Сирс. Вместе с Мэттью Уолдором из Гарварда они применили эту технику и обнаружили, что ключ заключается в клаудине 4. При его удалении BFT не мог связываться с клетками, и E-кадгерин оставался неповрежденным.
«Нам потребовалось время, чтобы эксперимент заработал, но как только это произошло, стало ясно, что мишенью является клаудин 4», — говорит Уайт. Сирс уточнила, что идентификация рецептора стала сюрпризом. Изучив основные исследования по этой теме, они не смогли найти другой токсин, который бы действовал подобным образом, поскольку в большинстве случаев им не нужен дополнительный рецептор для связывания с клетками.
Исследование на мышах
Чтобы подтвердить физическое связывание токсина и рецептора, они сотрудничали с Хавьером Гомисом и Ульрихом Экхардом из Института молекулярной биологии в Барселоне. Именно они предоставили доказательства этого. С этого момента они перешли к тестированию действия молекул в живых системах. Эта часть исследования проводилась в Гарвардском университете с использованием лабораторных мышей.
Они создали растворимый белок в качестве ловушки, чтобы предотвратить связывание токсина с клетками толстой кишки. Эта техника позволила мышам остаться без повреждений органа, вызванных BFT.
По словам Уайта, эту стратегию можно было бы использовать с малыми молекулами или другими биологическими элементами для получения терапии с улучшенными фармакологическими свойствами. В настоящее время команда исследует, какие способы наиболее эффективны для блокирования действия токсина.